强迫症PIPING小鼠模型

一、疾病名称

强迫症（ObsessiveCompulsive Disorder，OCD），是以反复出现强迫观念和强迫动作为基本特征的一种神经症性障碍。强迫症在精神科患者中占0.1%-0.46%，在一般人口中约占0.05%。强迫症一般在25岁之前发病，常见于两个时期，即青少年前期和成年早期，研究发现女性的患病率要高于男性，脑力劳动者高于体力劳动者。

二、疾病临床表现及致病机制

1、强迫症临床表现

强迫症的基本症状是强迫观念和强迫动作，患者可仅有强迫观念或者强迫动作，或者既有强迫观念也有强迫动作。患者能充分意识到这种强迫的观念和动作是不必要的，但是不能以主观意识去控制，因为一旦不去做就会产生紧张、心慌等的严重焦虑表现，为了避免这种情况，患者只能去想，去做。此种特点被称为有意识的自我强迫和反强迫。由于强迫症的出现，患者可伴有明显的不安和烦恼。强迫症状会随着患者的心情及身体状况变化，通常患者心情愉悦的时候，强迫症状会减轻，反之则加重。

1）、强迫观念

表现为反复而持久的观念、思维、印象或者冲动念头。希望摆脱，但因为摆脱不了而紧张烦恼、心烦意乱、焦虑不安和出现一些躯体症状。强迫观念可有下面几种变现形式：

（1）强迫思维

强迫性怀疑，患者对已经完成的事情总是怀疑，要反复多次检查无误后才能放心，在怀疑的同时明显伴有明显的焦虑；强迫性回忆，患者对过去的经历、往事等反复回忆，尽管知道这样毫无意义但却无法摆脱，由此产生厌烦心理；强迫联想，当患者听到、见到或者想到某一事时，就不由自主地联想起一些令人不愉快或者不祥的情景；强迫性穷思竭虑，患者对一些毫无现实意义的问题总是无止休的思考下去，尽管患者的逻辑推理正常，自知力也完整，也知道没有办法深究，但无法克制。

（2）强迫意向

患者在出现某种正常心理时常出现违反自己内心意愿，虽然这种相反意愿十分强烈，但从不会付诸行动。如过马路时，想到冲向正在行驶的汽车等。

（3）强迫情绪

患者对某些事情赶到厌恶或者担心，明知道根本不必要却不能克制。例如，担心自己会伤害别人，担心自己会说错话等。

2）、强迫行为

患者一再出现反复或刻板的行为，常继发于强迫观念，自知不必要而又不能拜托。

（1）强迫洗涤

常见于强迫洗手、洗衣等。

（2）强迫检查

患者为减轻因怀疑引起的焦虑不安而采取的措施，如出门时反复检查门窗是否关好等。

（3）强迫性仪式动作

患者总是做一些具有象征性福祸凶吉的固定动作，试图以此来减轻或者防止强迫观念所带来的焦虑不安。

（4）强迫计数

患者见到某些具体对象（如电线杆、台阶等）时，不可克制地计数，若不计数，患者就会赶到焦虑不安。

2、致病机制

多源于生化因素、心理社会因素和遗传因素。

1）、生化因素

各类神经递质的失衡可能是强迫症的重要原因，其中5-HT、NE、DA、谷氨酸等的研究较多。

2）、心理社会缺陷

发育期的青少年，生理发育迅速，但在社会交往中出现的不适应现象，可引起强迫症产生。工作紧张，家庭不和睦和人际关系紧张等会使得患者长期紧张不安，最后诱发强迫症的出现，症状内容与患者面临的社会因素内容有一定的联系。意外发生的重大打击可能会诱发强迫症，症状的表现与精神创伤有直接的联系。

3）、遗传因素

家系调查发现，强迫症的发生与遗传有关。

PIPING品系小鼠，属于遗传多样性小鼠(Genetic Diversity Mice, GD)品系。PIPING品系属于GD小鼠中稳定遗传的近交系，表现出反复洗脸动作的强迫性行为，直到小鼠面部全部无毛。

PIPING品系小鼠，属于遗传多样性小鼠(Genetic Diversity Mice, GD)品系。GD小鼠通过使用8个原始亲本，来获得丰富的遗传变异，包括5种(C57BL/6J, A/J, 129S1/SvImJ, NOD/ShiLtJ,NZO/H1LtJ)是常见的实验室品系，3种(CAST/EiJ, PWK/PhJ, WSB/EiJ)是野生小鼠品系。8个原始亲本通过3代协同重组杂交后，再经20代近交传代繁育而来的重组近交系群体

PIPING 小鼠在2-3周龄的时候高发反复洗脸的强迫性行为，直到小鼠面部全部无毛。

本实验采用健康成年SPF级老鼠。饲料垫料均为高压灭菌产品，购自北京维通利华实验动物有限公司，动物用水均经过除菌处理。实验动物以完整的包装直接进入实验室，观察适应5天后无异常情况，方进行实验。实验过程中动物操作均符合动物伦理学规范，对环境和生态影响等符合国家相关法律规定。

给予动物鼠笼倾斜、潮湿垫料、高温、噪音、束缚、电击、游泳、昼夜节律颠倒等不同刺激因子，且刺激因子安排为多变性和不可预测，可诱导性是模型制造成功的关键。该模型被广泛用于抑郁症神经生物学机制及抗抑郁药物的研究，以及伴发的焦虑、学习记忆障碍及防护药物研究。

本研究中，通过水迷宫实验、避暗实验结果可以看CUMS模型组水迷宫寻台潜伏期显著性延长，避暗错误次数显著性增加、避暗潜伏期显著性减少等，这些行为学结果，提示大小鼠CUMS模型成功。此外本实验还对CUMS模型的机制进行了基础研究，认为CUMS模型会导致动物皮层的5-HT、DA、Ach、NE等神经递质水平显著性降低（P<0.05）。因此我们认为采用慢性不可预测应激，35天可以造成大鼠和小鼠学习记忆障碍。

模型技术难点在于对于CUMS刺激因子的选择，刺激因子的选择可能影响实验模型的成功与否，常用的刺激因子有禁食(12 h)、禁水(12 h)、冷水游泳(4 °C，5 min)、热水游泳(42 °C，5 min)、动物叫声(0.5 h)、束缚(使用自行研发的小鼠行为限制器，长20 cm，直径7 cm)、昼夜颠倒、配对饲养、湿笼、倾笼等。每日选择2~3 种刺激，并尽量使应激程序符合不可预测的特点，以避免动物产生适应性。相同的刺激因子应该隔3-7日再进行。

本研究通过不同的刺激因子对老鼠造成慢性不可预测应激模型，通过水迷宫、避暗等经典行为学指标，以及5-HT、DA、Ach、NE等神经递质基础机制指标，表明了慢性不可预测应激诱导老鼠学习记忆损伤模型的成功，并且该模型对于大小鼠具有相同的效果，本模型可用于进一步的改善学习记忆药物的药效学评价。