2型登革病毒感染IFNAR-/-小鼠模型

一、 登革热概述

登革热（Dengue fever, DF）是一种由登革病毒（Dengue virus, DENV）引起的急性传染病，是传播最广泛的蚊媒传染病之一。患者可在感染后1～14天，多数在5～9天后发作。症状包括发热、皮疹、头痛、肌肉和关节痛等。少数患者病情可进一步恶化，发生危及生命的重症登革热（包括登革出血热和登革休克综合征），出现严重休克和出血，可在1～2天内因出血性休克或中枢性呼吸衰竭而死亡。登革热流行于热带及亚热带地区，尤其是在东南亚、太平洋岛屿和加勒比海等100多个国家和地区。随着世界气候变化及国际交往的增多，我国各省均有输入病例报告，广东、云南、福建、浙江、海南等南方省份可发生本地登革热流行，因此，登革热成为威胁我国人民健康安全的重要传染病之一。

二、登革热动物模型简介

小鼠模型是登革病毒感染及登革热发病机制研究的重要工具。科研人员最初使用登革病毒临床分离株颅内感染正常小鼠，感染效果差，且出现麻痹等神经症状，不适合建立动物模型。之后，鉴于干扰素的抗登革病毒作用，研究者利用缺乏IFN-ɑ/β、IFN-γ受体的AG129小鼠构建登革病毒感染模型，但存在一定程度的免疫抑制，限制了该模型的应用。然后，为建立免疫完整性更高的小鼠模型，使用交替传代病毒株感染I型干扰素受体敲除小鼠（Ifnar1-/-）建立小鼠模型。这些模型都未能很好的展现血浆渗透、血小板降低、肝肾损害等重症登革热的典型表现。基于此，本研究拟通过小鼠体内传代，获得登革病毒小鼠适应株，感染Ifnar1-/-小鼠建立重症登革热小鼠模型。

使用100μL（1.0E+09 Copies/μL）登革病毒NGC株通过尾静脉途径接种IFNAR-/- 小鼠，每天观察动物临床表现，定期检测其血浆病毒载量、抗登革病毒抗体水平。

病毒接种动物后，采集小鼠全血，分离血浆，qRT-PCR法检出病毒核酸阳性，ELISA法检出病毒蛋白阳性，证明成功感染动物，感染模型建立成功。 登革病毒NGC株静脉感染IFNAR-/-小鼠，首先在单核巨噬细胞及血管内皮细胞中复制，导致血浆病毒血症，病毒载量峰值在感染后第4天之后出现；病毒刺激宿主免疫反应，在感染后1周后产生针对登革病毒包膜蛋白的IgM抗体和IgG抗体。

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与人类相似，登革病毒感染IFNAR-/-小鼠大部分为隐形感染；但与人类不同的是，病毒感染小鼠的主要临床症状为后肢瘫痪等神经症状，及体重减轻等非特异性症状。而且，小鼠临床症状严重程度与病毒株毒力密切有关。虽然人和小鼠模型的临床症状不尽相同，但登革病毒感染IFNAR-/-小鼠可出现病毒血症、血小板减少、血浆渗漏和细胞因子风暴等人类重症登革热的标志性病理表现。具体机制为，小鼠机体产生的抗登革病毒抗体与登革病毒形成免疫复合物，激活补体系统，导致血管的通透性增加，亦可导致血管水肿和破裂。