遗传多样性（GD）小鼠肥胖症模型

一、疾病名称

肥胖症是一种慢性代谢性疾病。机体内热量的摄入高于消耗，多余热量以脂肪形式存储于体内，造成体内脂肪堆积。肥胖症可由饮食过多或体内脂肪代谢紊乱引起，包括遗传因素，神经因素及内分泌等因素。世界卫生组织定义BMI（体重指数，体重/身高2）大于30kg/m2的为肥胖症。

二、疾病临床表现及致病机制

在全世界范围内肥胖症患病率呈上升趋势，随着体重指数的增加，2型糖尿病，高血压和心血管疾病的相对风险也增加。

体重增加：瘦素（leptin）、食欲调节因子等因素对脂肪代谢和食欲的调节。

冠心病、高血压发生几率增加：可能与心肌的脂肪浸润，心肌肥厚和心肌缺血有关。

呼吸功能降低：表现为低换气症、嗜睡，可能是由于胸腔、腹腔内脂肪组织增多，胸腔容积减小，膈肌运动受限导致的肺活量降低且肺的顺应性下降。

胰岛素抵抗：脂肪含量增加导致非酯化脂肪酸（FFA）增多，高水平FFA刺激β细胞分泌胰岛素增多产生高胰岛素血症，并损害胰岛β细胞功能；FFA可明显抑制β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌，导致机体对胰岛素反应能力下降，从而导致胰岛素抵抗。

生殖系统改变：肥胖者体内炎症反应增强，内皮细胞功能紊乱，引起性腺功能减退。

脂质代谢紊乱：甘油三酯增高、高胆固醇，体重增加促进肝脏合成载脂蛋白B，LDL增加，同时增加胆固醇合成抑制LDL受体合成，在脂肪细胞因子和内分泌激素的作用下，脂解增加，血甘油三酯升高。

GD小鼠是由八个原始亲本品系（C57BL/6J、129 S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ、NZO/H1LtJ、A/J、Cast/EiJ、PWK/PhJ、WSB/EiJ）通过协同重组杂交后，经20代以上近交传代而来的重组近交系群体。GD小鼠拥有重组后丰富的遗传变异，因此表现出表型的多样性。NUK小鼠是GD小鼠其中的一种，其体重显著高于其它GD小鼠品系

该模型由八个原始亲本品系通过协同重组杂交后，经20代以上近交传代获得，小鼠名称为NUK。

NUK小鼠1周龄时即表现出体重显著高于其它品系的GD小鼠。8周龄时进行检测体重仍然显著高于其他品系的GD小鼠，活动度和呼吸交换率较低，表明NUK小鼠活动量减少，呼吸功能降低。

模型动物饲养在武汉大学人民医院动物房SPF级动物实验室，实验动物使用许可证SYXK（鄂）2015-0027。

（1）建筑特点

门采用专用净化密闭门并配备观察窗。单向走道呈顺时针走向设计。屏障系统内共有大鼠饲养室1间，小鼠饲养室3间，隔离观察室1间，实验准备室1间，洁物存放室1间，清洗消毒室1间。此外，屏障系统外配有监控室、机房和配电室等。

（2）设计参数

室内温度：20～26°C；日温差：≤4°C；相对湿度：40%～70%；换气次数：15～20次/h；气流速度：≤0．2m/s；压强梯度：20～50Pa；空气洁净度：7级；菌落数：≤3个/皿；氨浓度：≤14mg/m3；噪声：≤60dB；Z低工作照度：≥200lx；动物照度：15～20lx；昼夜明暗交替时间：12/12h。

（3）通风和空调系统

动物实验室采用全新风中央空调通风系统。空气经过初、中、三级过滤器后进入实验室内环境。

（4）照明系统

一更、淋浴、二更、气闸、清洁走道、洁物存放处、污物走道、缓冲间和清洗消毒间、动物饲养室、实验准备间、隔离观察室和功能实验室等安装有手动和自动开关，根据实际需要，调节控制室内照明灯。未启用房间、清洁走道、洁物存放处、污物走道等在每日中午12点和晚上8点开启紫外线灯照射1h。

（5）通讯系统

因为SPF级动物实验室的环境和设施具有特殊要求，人员进入后不能随意出入，而室内外的联系又十分重要，故室内各房间均安装内部电话机，按照房间顺序编排电话号码，各室内电话可相互连通，并均与监控室总机保持联系，保证实验室内外信息的及时沟通。

（6）监控系统

对SPF级动物实验室的出入口、走道、实验动物饲养室、功能操作室等重要位置均安装了可作270°旋转的摄像机，能够及时了解设施的运行状态；也能有效督促实验人员执行科学的操作规程，避免人为因素造成室内环境和设施的污染；并对整个实验期间的动物状态和反应进行观察，减少对动物的滋扰。

（7）供水系统

SPF级实验动物饮用水以纯净水为宜。本实验室采用管道供水，将处理后的纯净水用塑胶管道输送到屏障系统内实验准备室，设置接水槽，为实验动物供应灭菌的饮用水和屏障系统内用水。要经常更换和清洗输水管道，清洗笼具的用水添加适当比例的84消毒液。

（8）供电系统、警报系统和消防设施

SPF级动物实验室要求全天候不间断供风和供电，如果出现故障，不能及时发现和处理，就可能导致环境设施的污染、动物感染或死亡，造成严重后果。因此应对SPF级动物实验室使用独立稳定的供电系统，并配备有应急电源。在中央空调机房控制室安装风机故障警报系统，以便及时检修和维护，保证设施的安全运行。

（9）消毒灭菌设备

为防止外界物品进入SPF级动物实验室时所携带的细菌污染室内环境和造成动物交叉感染，按照不同物品的特性，进行紫外线照射消毒、渡槽消毒液消毒或专用的机动门真空灭菌器消毒。

（10）动物饲养笼具

饲养大、小鼠的笼具聚碳酸脂材料的塑胶笼具，具有高透明、耐高压、耐高温、耐酸碱等特点。通用的不锈钢笼具长、宽、高分别为40、30、20cm，适用于单笼饲养有特殊要求的实验动物，配有底盘和食槽，确保实验动物有充足的采食和活动空间，同时也保证室内环境的清洁。

（11）垫料的选择和使用

在使用塑胶垫料时，垫料是大小鼠直接接触的铺垫物，起到吸湿、保暖和造窝的作用。垫料的好坏直接影响到大小鼠术后的恢复、生长发育和繁殖性能。目前，所使用的垫料主要有玉米秸垫料、刨花垫料。

（12）饲料配制

大小鼠的生产型饲料和维持型饲料必须严格按照国家标准，进行科学配制生产。每半年检测一次饲料的微生物指标和有效营养成分指标，保证饲料的质量。

该模型通过长期观察普通狼疮小鼠模型，待其到40周龄时，检测其dsDNA等，结合皮肤症状变化，来确定慢性狼疮皮肤病模型的建立。目前国际上尚欠缺类似模型，为研究狼疮皮肤病发病机制提供了工具。